書籍カテゴリー:分子医学|循環器学

慢性炎症と生活習慣病 循環器・代謝・呼吸器・消化器疾患の基盤病態へのアプローチ
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The Frontiers in Life Sciencesシリーズ
慢性炎症と生活習慣病 循環器・代謝・呼吸器・消化器疾患の基盤病態へのアプローチ

1版

  • 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 教授 小川佳宏 編
  • 東京大学大学院医学系研究科 講師 真鍋一郎 編

定価:4,968円(本体4,600円+税8%)

  • B5判 183頁
  • 2013年4月 発行
  • ISBN978-4-525-23171-2

概要

生活習慣病では炎症がゆるやかに進行する慢性炎症が共通の基盤病態であることがわかってきた.代謝性,循環器系,消化器系疾患を中心に,動脈硬化や腸疾患において炎症反応がどのように進行して組織リモデリングなどが起こり,機能障害をきたすのかを解説.臨床応用の一例として,一部実用化されている抗TNF-α抗体の各疾患における作用も紹介.

序文

慢性炎症の分子機構:刊行にあたって

 「炎症研究は病理学の本流である」.これは故 森亘先生(病理学,元東京大学総長)がしばしば語られていた言葉である.森先生によると,炎症研究は医学出身の研究者が取り組むべき課題であり,臨床の研究者が優れた成果を上げてきた歴史がある.しかし炎症は複雑な病態であるため,最近の病理学者には敬遠され,病理学ではがん研究が中心となった.がん研究優位の病理学は,世界的にもわが国において顕著であるとのことだった.
 慢性炎症は心血管代謝疾患,神経変性疾患,がんなどの基盤病態である.しかし病態形成のプロセスは急性炎症よりも,はるかに複雑である.そのため慢性炎症を単なる急性炎症の遷延ととらえることはできない.実際,局所病変の形成には多彩な細胞,液性因子,血管系,自律神経系が関与する.また,細胞死と組織再生が並行して進行する.このような複雑病態の解明には,in vitroの解析だけでは不十分であり,解剖学や生理学などの基礎知識と,in vivoの実験技術が求められる.
 近代医学は目的論や生気論などの曖昧な概念との戦いだった.そのなかで,物理学と化学に基づく機械論的生命科学が誕生した.とくに分子生物学は生体構成要素の機能や情報伝達機構の解明に大きな威力を発揮した.しかし,分子生物学のみで生命と疾患の全体像を理解することはできない.そのため機械論が発展すれば,全体論や目的論が対抗して勢いづく.全体論や目的論は機械論の欠陥を指摘し,研究者に夢を与える.しかし,しばしば根拠のない空論に陥る.これに反撃するために機械論が進歩する.このように機械論と全体論・目的論は,対立しつつも相互に高め合う関係にある.慢性炎症もこの枠組みから考えることができる.慢性炎症に関わる分子・細胞を解明するだけでなく,全体像として慢性炎症をどのようにとらえるべきか,その仮説をいかにして科学的に実証するかは,これからの生命科学の重要な課題である.
 小川佳宏,真鍋一郎両博士の編集による本書は,ようやく注目されはじめた慢性炎症に関する最新情報を提供する好著である.さまざまな疾患における慢性炎症の分子・細胞機構が,これから研究を始めようとしている研究者にもわかりやすく解説されている.現在,非感染性疾患non-communicable disease(NCD)が国際的な課題になりつつあるが,本書によって臨床医や研究者は,慢性炎症の臨床的意義とそのメカニズムを理解できるだろう.
 欧米の炎症研究は,ギリシャ・ローマ時代以来の体液病理学にさかのぼる.ヒポクラテスやガレノスの医学では,悪い体液が炎症を引き起こすとされた.炎症の原因となる汚れた血液を除去するために,無謀な瀉血がさまざまな疾患の治療法として,長く行われた.分析的な近代医学によって,体液病理学は顧みられなくなったものの,20世紀になると抗血清療法やホルモンの発見により,再び注目されるようになった.
 慢性炎症は,ウィルヒョウの細胞病理学,メチニコフの貪食細胞や自然免疫学などにより病理学の研究領域となった.細胞病理学と体液病理学を生命科学としてどのように統合するかは,これからの課題である.
 一方,東洋医学では,病気の原因は身体の「気の陰陽」の乱れによる.また,あらゆる現象を単一の要素に還元することはできず,因果はネットワークで結ばれている.今日,得られる膨大な生体情報を慢性炎症研究に生かせば,「気の陰陽」や「因果のネットワーク」の科学も可能となるかもしれない.
 かつての国民病は結核だった.当時の医学者は結核菌だけでなく,組織反応のメカニズムも研究した.その成果を基盤として,わが国の免疫学は国際的なレベルにまで発展した.これからの国民病はNCDである.NCDに対する取り組みは,世界のトップレベルにある.こうした基盤と日本の精神文化を考えれば,わが国が世界の慢性炎症研究をリードして然るべきであろう.
 本書の刊行が,若手研究者のロマンと意欲を駆り立て,独創的な慢性炎症研究を生みだす契機となることを願っている.

2013年2月
自治医科大学学長
永井良三




 超高齢化社会の到来により,肥満症や糖尿病を中心とする代謝性疾患,あるいは,動脈硬化や心臓病などの循環器疾患に代表される生活習慣病の予防・診断・治療に対する取り組みの重要性はますます大きくなっている.これらの慢性疾患は,先進国のみならず発展途上国も含んで全世界的に急増しており,世界保健機構(WHO)は,生活習慣病やがんなどを総称して「非感染性疾患non-communicable disease(NCD)」と定義し,医学・保健衛生上の新たな重要課題と位置づけている.近年,これらの慢性疾患に共通する基盤病態として「慢性炎症」が注目されている.従来,異なる機序により発症すると考えられていた多くのNCDにおいて,慢性炎症としてとらえることができる細胞あるいは組織の応答が共通に認められ,NCDでは持続する炎症反応により臓器機能不全がもたらされると考えることができる.また,多くのNCDの特徴として,加齢とともに有病率が上昇するため,老化と慢性炎症の関連も強く示唆される.
 炎症は内的・外的ストレスに対する代表的な生体防御反応であり,本来は保護的・適応的な応答である.微生物感染や創傷などにより誘導される「急性炎症」は,熱感・発赤・疼痛・腫脹の4徴候を呈する典型的な生体防御反応であり,一過性であることが多く,炎症反応のピークを越えると健常状態に復する.一方,NCDにおいて認められる「慢性炎症」は多くの場合,明らかな急性炎症の特徴を示さないままに低レベルの炎症反応が年余にわたって持続・遷延化する.このくすぶるような軽度の炎症反応の持続は,組織機能の変調と障害のみならず,長期的には線維化などの組織リモデリングにより不可逆な臓器の機能不全をもたらす.しかしながら,どのようにして炎症反応が誘導され,また収束しないまま持続するのかの分子機構の詳細は明らかではない.
 微生物感染に代表される急性炎症では,病原体などの外的要因(異物)が引き金となることが多い.これに対して,NCDにおける慢性炎症では,内的要因による炎症反応の誘導と活性化・維持がより大きな意味をもつと考えられる.組織傷害により細胞外に放出される分子(内因性リガンド)が自然免疫系の病原体センサーにより認識されて誘導される慢性炎症は「自然炎症」とよばれるようになってきたが,これは組織に対するストレス応答であり,少なくとも短期的には恒常性を維持しようとする仕組みである可能性が高い.しかしながら,このような適応反応の機能的意義には不明な点が多く,保護的であるはずの炎症反応がどのようにして慢性化して病態を引き起こしてしまうのか,収束しないためなのか,それとも炎症自体が変質するのか,まったく未解決である.
 本書では,代表的なNCDである生活習慣病に焦点をあてて,第一線でご活躍の研究者に生活習慣病と慢性炎症に関する最新の知見をわかりやすく概説していただいた.個別の生活習慣病における慢性炎症の病態生理的意義のみならず,慢性炎症を誘導する環境や老化との関連についても項目を設けることにした.本書を通して,生活習慣病のような年余にわたって進行する病態において認められる慢性炎症には組織・疾患を超えた共通性と特殊性の両面があること,病態・疾患の進行とともに慢性炎症の意義や分子機構が変化していくことが理解できる.
 慢性炎症の分子機構の正しい理解は,疾患とその病期に応じて特異的に慢性炎症を制御する治療法の開発のために不可欠である.実際,2型糖尿病に対してIL-1βシグナルの阻害薬やNF-κB阻害作用を有する薬剤の開発が検討されている.また,チアゾリジン誘導体のインスリン抵抗性改善作用にも抗炎症作用が関連することが知られており,これ以外にも既存の医薬の薬理作用が炎症制御作用により説明できる場合も多い.しかしながら,慢性炎症を直接の標的とする治療薬の開発は端緒についたばかりであり,今後,新しい制御分子や経路の解明が望まれる.このような研究は,疾患に特異性の高いバイオマーカーの開発にもつながり,ヒトにおいても分子プローブなどの診断手法の進歩により炎症反応の過程の可視化・診断が可能になるだろう.本書が,慢性炎症に関する基礎研究と臨床研究の双方を活性化し,実地臨床における診断・治療へのトランスレーションが加速することを期待したい.

2013年2月
小川佳宏
真鍋一郎

目次

概 論  小川佳宏 真鍋一郎
 急性炎症
 慢性炎症
 動脈硬化:慢性炎症性疾患のプロトタイプ
 慢性炎症と疾患
 慢性炎症の分子機構
 慢性炎症の統一的理解と将来展望


第Ⅰ部 代謝性疾患と慢性炎症

第1章 メタボリックシンドロームと慢性炎症  福原淳範 下村伊一郎
 1-1 メタボリックシンドロームの発症基盤である内臓脂肪蓄積
 1-2 酸化ストレス
   1.脂肪組織における酸化ストレスの発症
   2.肥満脂肪組織における酸化ストレスの発症機構
   3.酸化ストレスの作用
   4.酸化ストレス抑制によるメタボリックシンドロームの治療
 1-3 低酸素性ストレス
 1-4 グルタチオン蓄積
 1-5 小胞体ストレス
 1-6 マクロファージ浸潤

第2章 2型糖尿病と慢性炎症─インスリン分泌不全─  江口航生 真鍋一郎
 2-1 2型糖尿病の病態において膵島でIL-1βが分泌される
 2-2 膵島には定常状態から多数のマクロファージが存在している
 2-3 2型糖尿病の膵島において炎症性のM1マクロファージへのポラリティーシフトが生じている
 2-4 複数の刺激が膵島マクロファージの集積およびサイトカイン分泌を促進する
 2-5 膵島炎症が2型糖尿病の膵β細胞機能障害を惹起する
 2-6 抗サイトカイン抗体およびIL-1Raによる糖尿病治療の可能性

第3章 2型糖尿病と慢性炎症─インスリン抵抗性─  小林正稔 植木浩二郎
 3-1 脂肪組織の炎症とマクロファージ
 3-2 マクロファージ以外の免疫細胞の慢性炎症における役割
 3-3 慢性炎症におけるインスリン抵抗性の分子メカニズム
   1.IRSおよびIRを介したインスリンシグナル伝達抑制の分子メカニズム
   2.小胞体ストレス
 3-4 炎症性サイトカインやTLRを介したインスリン抵抗性惹起
 3-5 その他のインスリン作用臓器における炎症とインスリン抵抗性
 3-6 慢性炎症を標的とした2型糖尿病の治療

第4章 異所性脂肪と慢性炎症  菅波孝祥 小川佳宏
 4-1 肥満と慢性炎症
 4-2 脂肪組織炎症と脂肪組織リモデリング
 4-3 脂肪組織マクロファージの質的・量的変化
 4-4 脂肪細胞とマクロファージの細胞間相互作用による脂肪組織炎症の制御
 4-5 その他の免疫担当細胞と脂肪組織炎症
 4-6 脂肪組織炎症と異所性脂肪蓄積
 4-7 脂肪組織炎症と脂肪組織線維化
 4-8 病的異所性脂肪蓄積と生理的異所性脂肪蓄積

第5章 慢性炎症とNASH  寺井崇二 坂井田 功
 5-1 NASH
 5-2 NASHと全身炎症
 5-3 NASHの病態進展の機序

第6章 骨粗鬆症と慢性炎症  竹内靖博
 6-1 閉経による骨吸収亢進と炎症性サイトカイン
 6-2 炎症性サイトカインと骨代謝異常
 6-3 炎症性サイトカインによるグルココルチコイド活性化
   1.局所でのグルココルチコイド活性化と炎症性サイトカイン
   2.グルココルチコイドによる骨形成抑制とサイトカイン
 6-4 慢性炎症と骨粗鬆症
   1.炎症と骨代謝障害
   2.炎症性疾患における骨粗鬆症および骨折
   3 軽度の炎症反応と骨粗鬆症および骨折
 6-5 抗炎症薬と骨代謝
   1.TNF-α作用阻害薬
   2.スタチン


第Ⅱ部 循環器疾患と慢性炎症

第7章 心不全と慢性炎症  岡田 将 南野 徹
 7-1 心不全と炎症性サイトカイン
   1.心不全の病因としての炎症性サイトカイン
   2.抗TNF-α抗体による慢性心不全治療の試み
   3.免疫修飾による慢性心不全治療の試み
 7-2 心不全と慢性炎症をめぐる最近の基礎的知見
   1.12/15-リポキシゲナーゼ
   2.病態心における免疫系の新たな作用
   3.脳の炎症

第8章 不整脈と慢性炎症  赤澤 宏 小室一成
 8-1 心房細動の発症機序
 8-2 心房細動基質としての心房線維化
 8-3 心房線維化と炎症
 8-4 圧負荷における心房細動の発症とマスト細胞

第9章 動脈硬化と慢性炎症─血管内皮細胞─  平田健一
 9-1 血管内皮と炎症
 9-2 血管内皮細胞と自然免疫,TLR
 9-3 血管内皮細胞と獲得免疫
 9-4 血管内皮細胞に炎症を惹起する脂質メディエーター

第10章 動脈硬化と慢性炎症─マクロファージ─  福田大受 相川眞範
 10-1 マクロファージとは何か
 10-2 血管の炎症とマクロファージ
   1.コレステロールとマクロファージの活性化
   2.酸化ストレスとマクロファージの活性化
 10-3 急性冠症候群とマクロファージ
   1.プラークの不安定化とマクロファージ
   2.プラークの血栓性亢進とマクロファージ
   3.脂質低下療法とマクロファージ
 10-4 Notchシグナルとマクロファージの活性化
 10-5 血管の炎症と分子イメージング
   1.マクロファージと分子イメージング
   2.分子イメージングのこれからの展開

第11章 慢性腎臓病と慢性炎症  佐藤有紀 柳田素子
 11-1 治る腎臓病,治らない腎臓病
 11-2 腎線維化を担う細胞の同定
 11-3 尿細管上皮細胞障害と線維化
   1.尿細管上皮細胞と間質細胞のクロストーク:障害上皮が線維化を加速させる
 11-4 障害と修復にかかわる免疫細胞:マクロファージと樹状細胞について
   1.障害腎におけるマクロファージの機能を決定する因子:微小環境と集合管
   2.障害腎における樹状細胞の役割
 11-5 糸球体障害が誘導する尿細管間質での炎症
   1.蛋白尿の出現機序
   2.蛋白尿による尿細管間質障害
   3.糸球体疾患における樹状細胞とT細胞:新たな糸球体-尿細管フィードバック
 11-6 治療の展望
   1.腎臓特異的BMPアンタゴニストUSAG-1について
   2.緻密斑を介した新たな糸球体-尿細管クロストーク


第Ⅲ部 その他の疾患と慢性炎症

第12章 アルツハイマー病と慢性炎症  島村宗尚 里 直行 栗波仁美 中神啓徳 森下竜一
 12-1 アルツハイマー病における慢性神経炎症
 12-2 血管炎症と慢性神経炎症
   1.neurovascular unitと炎症
   2.加齢にともなう慢性炎症
   3.高血圧による慢性神経炎症
   4.糖尿病との関連性
 12-3 抗炎症薬とアルツハイマー病

第13章 COPD・気管支喘息と慢性炎症  長瀬隆英
 13-1 COPD
   1.COPDの定義
   2.疫学
   3.病因と病態生理
   4.臨床症状・診断
   5.治療
   6.COPDまとめ
 13-2 気管支喘息
   1.気管支喘息の病態
   2.気管支喘息の炎症機序

第14章 炎症性腸疾患における炎症慢性化のメカニズム  根本泰宏 渡辺 守
 14-1 炎症性腸疾患とは
 14-2 腸管粘膜免疫
 14-3 炎症性腸疾患の病態における遺伝的異常
 14-4 炎症性腸疾患の病態における環境因子と腸内細菌
 14-5 炎症性腸疾患の病態におけるオートファジー,自然免疫の異常
 14-6 炎症性腸疾患の病態における獲得免疫の異常─Th1,Th2,Th17パラダイム─
 14-7 炎症性腸疾患の病態における制御性T細胞の異常
 14-8 炎症性腸疾患の病態とメモリーT細胞
   1.炎症性腸疾患モデルマウスにおける“腸炎惹起性メモリーT細胞”
   2.腸炎惹起性メモリーT細胞の維持因子:IL-7/IL-7Rシグナル
   3.腸炎惹起性メモリーT細胞維持機構としての腸管粘膜-骨髄循環


第Ⅳ部 慢性炎症の分子メカニズム

第15章 低酸素と炎症  山口純奈 田中哲洋 南学正臣
 15-1 低酸素と炎症の共存
 15-2 HIF調節機構
   1.低酸素応答としてのHIF
   2.NF-κB経路
 15-3 粘膜免疫とHIF
 15-4 自然免疫応答とHIF
 15-5 獲得免疫応答とHIF
 15-6 CKDにおける免疫担当細胞のHIF

第16章 慢性炎症の分子基盤─アンジオポエチン様因子と生活習慣病─  尾池雄一
 16-1 ANGPTLとは
 16-2 肥満,インスリン抵抗性,糖尿病とANGPTL2
 16-3 動脈硬化性疾患とANGPTL2

第17章 炎症収束の分子機構  磯部洋輔 有田 誠
 17-1 急性炎症反応
 17-2 内因性の炎症抑制性メディエーター
   1.グルココルチコイド
   2.リゾホスファチジルセリン
   3.脂肪酸由来の炎症抑制性メディエーター
 17-3 好中球のアポトーシスと炎症の収束
 17-4 マクロファージの形質変化と炎症の収束
   1.急性炎症におけるマクロファージの形質変化
   2.炎症収束期におけるマクロファージの性状について
 17-5 リンパ系への移行と炎症の収束

第18章 慢性炎症と栄養  煙山(鈴木)紀子 松坂 賢 島野 仁
 18-1 糖質と慢性炎症
 18-2 脂質と慢性炎症
   1.コレステロールと慢性炎症
   2.脂肪酸と慢性炎症
 18-3 タンパク質と慢性炎症

第19章 老化と慢性炎症  内藤篤彦 小室一成
 19-1 加齢にともなう免疫系の変化
 19-2 加齢にともなう免疫機能の低下
   1.加齢にともなう自然免疫系の機能低下
   2.加齢にともなう獲得免疫系の機能低下
 19-3 加齢にともなう免疫能低下と慢性炎症
 19-4 慢性炎症と老化制御


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